Setelah mengalami remisi pada tahun 2017, kankernya kembali pada tahun 2019 dan dia mendapati bahwa kanker yang dideritanya telah mencapai stadium 4 metastasis pada tahun 2020. Pada tahun 2023, kanker tersebut menyebar ke otak dan tulangnya, mengakibatkan kondisi kesehatannya semakin memburuk.
Pada awal tahun 2023, Shannen Doherty dan Kurt Iswarienko akhirnya berpisah. Di bulan November 2023, Doherty menyatakan kepada media bahwa dia mulai membuka diri kembali terhadap cinta. Dia mengaku bahwa saat itu dia mempunyai seorang sahabat laki-laki yang menjadi sumber dukungan dan kehangatan baginya. Meskipun dia tidak yakin akan bentuk hubungan cinta yang akan datang, namun dia menyampaikan bahwa perasaan ini adalah hal yang sangat baru baginya.
Mengenai keinginannya untuk memiliki anak, Shannen Doherty mengungkapkan kebimbangan dan keinginannya yang terus menggelora. Dia mengungkapkan bahwa menjadi seorang ibu selalu menjadi impian dan keinginannya. Walaupun dia menyadari bahwa waktu yang dimilikinya mungkin terbatas, dia membuka diri terhadap kemungkinan untuk mengadopsi anak untuk mewujudkan impian tersebut.
