Karier politiknya dimulai ketika dia terlibat dalam perkawinan politik dengan M.A. Wazed Miah, seorang ilmuwan Bengali yang dihormati. Namun, tragedi besar melanda hidupnya pada 15 Agustus 1975, ketika ayahnya, ibu, dan tiga saudara laki-lakinya dibunuh oleh sekelompok perwira militer di rumah mereka. Sheikh Hasina sedang berada di luar negeri saat pembantaian terjadi, sehingga dia selamat, tetapi harus menjalani kehidupan dalam kesedihan mendalam dan pengasingan.
Selama enam tahun dalam pengasingan, ia terpilih untuk memimpin Liga Awami, partai politik yang didirikan oleh ayahnya. Pada 1981, Hasina kembali ke Bangladesh dan berhasil memperoleh kursi di parlemen sebagai pemimpin oposisi. Kemudian, pemimpin militer terakhir Bangladesh, Letnan Jenderal Hussain Mohammad Ershad, mengundurkan diri pada Desember 1990 sebagai respons terhadap ultimatum yang dikeluarkan oleh Hasina dan didukung oleh rakyat Bangladesh.
Pada 1991, Bangladesh mengadakan pemilihan umum bebas pertama dalam 16 tahun, tetapi Hasina gagal mendapatkan mayoritas. Tuduhan kecurangan pemilu dan boikot oleh Liga Awami yang dipimpin Hasina menyebabkan ketidakstabilan politik yang meluas. Meskipun menghadapi situasi yang penuh gejolak, ketekunan Hasina akhirnya membuahkan hasil, dan ia terpilih sebagai perdana menteri pada Juni 1996.
Selama masa jabatannya, Hasina fokus pada penguatan ekonomi dan infrastruktur Bangladesh sambil menangani krisis energi di negara tersebut. Pemerintahannya juga mendirikan pengadilan untuk mengadili kejahatan perang dari Perang Kemerdekaan 1971.
