Selama menguasai Maluku, Portugis juga mendapat gangguan dari negara lain, salah satunya adalah Spanyol yang juga datang ke Maluku pada tahun 1521. Spanyol bersekutu dengan Tidore, musuh dari Ternate, dan menjadi negara kedua yang menjajah Indonesia menurut sejarah.
Meskipun terjadi persaingan, Portugis tetap menjadi pemenang. Namun, akhirnya Portugis harus menyerah kepada Belanda pada tahun 1605, setelah Belanda yang saat itu telah mendirikan VOC (Vereenigde Oost-Indische Compagnie) melakukan serangan di lautan dan daratan.
Dengan kekalahan Portugis, Belanda akhirnya berhasil menguasai wilayah Maluku. Mereka kemudian membentuk VOC yang kemudian melakukan penjajahan di wilayah itu.
Sejarah mencatat bahwa VOC pernah melakukan tindakan kekerasan yang luar biasa di wilayah penjajarannya. Salah satunya pada kasus pembantaian penduduk Banda hanya untuk merebut keuntungan dari rempah-rempah.
