Dia kemudian bangkit menjadi ketua Kongres Serikat Buruh Zimbabwe dan saat kongres memutuskan hubungan dengan Zanu-PF, Tsvangirai memimpin serangkaian pemogokan pada akhir 1997 dan awal 1998.
Pada tahun 1999 Tsvangirai mendirikan Gerakan untuk Perubahan Demokratis yang menjadi kekuatan politik pada pemilihan tahun 2000, menantang jajaran kursi veteran Zanu-PF yang 62 dengan memenangkan 57.
Tsvangirai ditangkap sesaat setelah pemilihan tersebut sebagai ancaman bagi pemerintahan Mugabe. Dia juga ditangkap pada tahun 2003 karena menuduh Mugabe menggunakan kekerasan dan intimidasi untuk tetap berkuasa.
Dia menderita tengkorak yang patah dan pendarahan dalam setelah dia ditangkap pada tahun 2007 dan dibawa ke sebuah barak pasukan khusus dimana dia dipukuli dengan parah.
Setelah mencalonkan diri dalam pemilihan yang ketat melawan Mugabe pada 2008, Tsvangirai menarik diri dari pemilihan putaran kedua, yang menyatakan bahwa pemungutan suara bebas dan adil tidak mungkin dilakukan karena para pendukungnya menghadapi kekerasan dan pemenjaraan di tangan pasukan keamanan Mugabe.
