Di mana-mana di Nusantra ini Portugis menghadapi kekuatan Islam yang dipimpin para Sultan dan Ulama. Meski Kesultanan Malaka dan Kerajaan Islam Pasai di Aceh dapat ditaklukkan, tetapi ambisi Portugis untuk menguasai Sunda Kelapa dapat dipatahkan oleh Sultan Fatahillah yang kemudian memberi nama Jayakarta (Jakarta) untuk daerah itu.
Di Ternate, setelah terjadi beberapa kali konflik senjata, terdapat kesepakatan antara Portugis dan Sultan Khairun : perdagangan boleh dimonopoli Portugis, tapi bidang agama Sultan Khairun yang berwenang. Namun seperti dikatakan T.B. Simatupang (1989) bahwa misi Portugis ke Indonesia adalah menduduki wilayah dalam nama raja
Portugal serta memenangkan penduduk negernyai untuk Gereja Roma Katolik, maka keadaan tetap tidak aman; umat Islam di mana-mana mendapat tekanan. Akhirnya Sultan Khairun membolehkan penyiaran Kristen dengan catatan harus dilakukan di daerah yang penduduknya belum Islam, yakni Ambon. Di Ternate, karena pendudukya sudah Islam, Portugis hanya boleh berdagang. Ini ditempuh Sultan karena Baginda merasa bertanggung jawab terhadap aqidah rakyatnya.
Tetapi oleh Portugis dibalik, Ambon dijadikan pusat perdagangan dan Ternate dijadikan pusat penyiaran Kristen, yang menyebabkan Sultan memaklumkan’’Perang Sabil’’. Kepada pasukannya, Baginda memerintahkan untuk mengusir semua orang Kristen dari Ternate, baik orang Portugis maupun pribumi. Mengapa ? Menurut Hamka (1976), orang-orang yang telah memeluk Kristen tidak mau mengakui kekuasaan Sultan lagi. “Dan yang lebih berbahaya daripada itu”, tulis Hamka, “ialah bahwa seketika terjadi perselisihan-perselisihan di antara Sultan dengan Gabnor, orang-orang Krsiten anak negeri selalu berpihak kepada Potugis, bahkan ada yang menjadi mata-mata Portugis.” Jan S. Aritonang (2005) mengonfirmasi adanya missionaris Portugis bersama Kristen anak negeri yang tewas dalam beberapa kali bentrokan melawan pihak kesultanan, yang memberi bukti bahwa anak negeri yang telah Kristen memang berada di pihak Penjajah.
Ketika Portugis terdesak dan kemudian meminta damai, Sultan bersedia bersahabat lagi asal portugis tidak menjadikan Ternate sebagai pusat penyiaran Kristen. Ini menunjukkan betapa faktor agama menjadi begitu penting dalam hubungan kedua bangsa ini. Perjanjian damai ditandatangani, Sultan memegang Al-Quran dan Gubernur Portugis memegang Injil; do’a dipimpin oleh qadi Islam.
Tapi sayang, Sultan di bunuh ketika bersantap dalam jamuan makan yang sengaja dibuat oleh Portugis untuk menghormati perjanjaian suci itu, Pebruari 1570. Suatu penghianatan yang sangat keji, yang membakar semangat perang total melawan Portugis, Sultan Babullah, pengganti Sultan Khairun, mengepung benteng penjajah Portugis di Ambon. Terbukti pula Raja Bacan, yang telah memeluk Kristen, membantu Portugis yang terkepung dengan menyuplai bahan makanan. Bukan main murkanya Sultan Babullah sehingga mengancam akan memusnahkan kerajaan Bacan. Takut akan ancaman, Bacan berhenti menyuplai bahan makanan. Benteng Ambon jatuh ke tangan Pasukan Islam, Portugis lari ke Malaka. Sultan Babullah menyatakan tidak akan membunuh Kristen anak negeri dan tidak akan dipaksa masuk Islam asal mereka tunduk kepada kekuasaan Sultan.
Masuklah ke era kolonial Kristen Protestan Belanda. Sudah umum pula diketahui bahwa mereka yang tampil memimpin perjuangan mengusir Belanda adalah para pemuka agama Islam. Clefford Greetz (dalam A. Mansur Suryanegara, Menemukan Sejarah : Wacana Pergerakan Islam di Indonesia, 1995) menyebut perlawanan menentang Belanda ini sebagai “pemberontakan Santri’’. Simbol-simbol perjuangan dan selogannya menonjolkan semangat Islam, semangat jihad dan kesediaan mati syahid. Imam Bonjol di Padang dengan perang Paderinya, Teuku Umar dan Cik Ditiro di Aceh dengan "Perang Sabil" melawan orang "kape"-nya, Diponegoro di Jawa dengan "Perang Sabil" dan jubah putihnya, begitu juga Sultan Hasanuddin di Sulawesi dan Si Singamangaraja ke XII di Toba. Suryanegara (1995) menyebut, penyebaran Kristen menjadi pangkal perlawanan Si Singamangaraja XII (SSM XII) terhadap Belanda. Ini sejalan dengan pernyataan J.P.G.Westhoff, : ”Untuk tetap memiliki jajahan-jajahan kita, sebagian besar adalah tergantung dari pengkristenan rakyat.”
Aritonang (2005) menyebut SSM XII menentang Zending Kristen dikarenakan Zending dijadikan alat pemerintah Hindia Belanda untuk menguasai wilayahnya. Menurut Suryanegara (1995) daerah–daerah yang telah dipengaruhi Kristen secara administrasi diserahkan oleh misionaris kepada Belanda. Untuk itu pemerintah Belanda merasa berhutang budi kepada missionaris Nomensen sehingga 1991 ia diberi bintang Officer van Oranje-Nassau.
Fakta-fakta yang disampaikan Suryanegara (1995) berupa kliping koran yang diterbitkan Belanda dan kenyataan bahwa dalam perlawanannya menentang Belanda Raja Toba itu dibantu oleh Panglima Nali dari Minangkabau dan Panglima Teuku Mohammad dari Aceh, meyakinkan Bahwa SSM XII adalah muslim.
