Selain Ruffalo, aktor Michael Mando juga disebut akan kembali sebagai Scorpion, karakter villain yang pertama kali ia perankan di Spider-Man: Homecoming (2017). Tak hanya itu, Jon Bernthal dikabarkan bakal kembali menghidupkan sosok Punisher, menambah daftar karakter ikonik yang hadir di film ini.
Seperti film-film Spider-Man sebelumnya, tokoh Peter Parker versi Tom Holland kembali akan dipasangkan dengan karakter hero senior. Sebelumnya, ia pernah satu layar dengan Iron Man (Robert Downey Jr.), Nick Fury (Samuel L. Jackson), dan Doctor Strange (Benedict Cumberbatch) dalam trilogi Spider-Man terdahulu.
