Walaupun berhasil memberikan banyak gelar untuk Barcelona, Messi belum mampu membawa Argentina menjadi juara Piala Dunia. Terakhir pada Piala Dunia 2014, Argentina hanya mampu menjadi Runner Up setelah di babak Final dikalahkan Jerman dengan skor 1-0.
Argentina hampir gagal lolos ke putaran final Piala Dunia 2018 Rusia. Tapi berkat 3 gol yang dicetak Messi pada pertandingan terakhir melawan tuan rumah Ekuador, Argentina berhasil memenangkan pertandingan dengan skor 1-3. Argentina berhasil lolos karena naik ke posisi ketiga di klasemen akhir babak kualifikasi Piala Dunia 2018 Rusia Zona Amerika Selatan.
Beredar kabar bahwa Messi mengatakan tidak ingin bermain dengan striker Inter Milan Mauro Icardi di Timnas Argentina. Icardi pun tersisih dari Timnas Argentina sejak 2013.
