Mascherano sejak tahun 2010 bermain untuk klub Raksasa Spanyol Barcelona. Bersama Barcelona, pemain berusia 33 tahun tersebut pernah merasakan menjadi juara Liga Champion pada tahun 2010/2011 dan 2014/2015.
Selain trofi Liga Champion, Mascherano pun berhasil membantu Barcelona memenangkan trofi Juara Liga Spanyol dan Piala Super Spanyol. Kontrak Mascherano di Barcelona berakhir hingga Juni 2019.
Sebelum bermain untuk Barcelona, Mascherano pun pernah bermain di 2 klub Liga Inggris yakni Liverpool dan West Ham.
