Pada laga final Copa America Centenario yang berlangsung di Amerika Serikat, Argentina sekali lagi bertemu dengan Cile. Dalam laga yang berlangsung pada tanggal 26 Juni 2016, kedua tim bermain imbang tanpa gol sehingga harus dilanjutkan ke adu penalti. Namun, sayangnya, Messi gagal dalam adu penalti kali itu sebagai penendang pertama, menyebabkan Argentina kalah 2-4. Tiga kegagalan beruntun di pertandingan final turnamen besar membuat Messi patah hati.
Setelah laga tersebut, Messi mengumumkan pensiun dari Timnas Argentina dengan menyatakan rasa kecewanya dalam sebuah pernyataan kepada media. Namun, upaya dari seantero Argentina berhasil membuat Messi membatalkan keputusannya untuk pensiun dan kembali membela timnas. Meskipun sempat mengalami kegagalan di Piala Dunia 2018 dan Copa America 2019, Messi akhirnya diberi kebahagiaan saat berhasil membawa Argentina meraih gelar juara Copa America 2021 dan bahkan puncaknya saat memenangi Piala Dunia 2022.
Keputusan Lionel Messi untuk pensiun bukanlah hal yang mudah, dan kegagalannya dalam final Copa America Centenario menjadi momen patah hati dalam kariernya bersama Timnas Argentina. Namun, kisah Messi tidak berakhir di sana, karena upayanya dan dukungan dari timnya akhirnya membuahkan hasil saat dia berhasil membawa Argentina meraih sukses di turnamen-turamen besar selanjutnya.
