Beliau juga berkiprah di dunia politik, pernah menjabat sebagai Menteri Investasi pada masa pemerintahan Presiden BJ Habibie. Selain itu, juga pernah menjabat sebagai Wakil Ketua DPR RI serta Menteri Koordinator Kesejahteraan Rakyat (Menko Kesra) pada masa pemerintahan Presiden Abdurrahman Wahid (Gus Dur).
Pada 2001 hingga 2004, Hamzah Haz menjabat sebagai Wakil Presiden, mendampingi Megawati Soekarnoputri. Pengabdian beliau dalam dunia politik juga ditunjukkan dengan jabatan sebagai Ketua Umum PPP periode 1998 hingga 2007.
