Hubungan Mengejutkan antara Peradangan dan Penyakit Jiwa

Hingga 75 persen pasien dengan systemic lupus erythematosus- penyakit autoimun yang tidak dapat disembuhkan yang umumnya dikenal sebagai gejala neuropsikiatri lupus. Tapi sejauh ini, pemahaman kita tentang mekanisme yang mendasari efek lupus pada otak tetap keruh. Kini, penelitian baru dari Boston Children's Hospital telah menjelaskan misteri tersebut dan menunjuk pada obat baru yang potensial untuk melindungi otak dari dampak neuropsikiatris penyakit lupus dan central nervous system lainnya (CNS). Tim tersebut telah mempublikasikan temuannya yang mengejutkan di Nature.

"Secara umum, pasien lupus umumnya memiliki berbagai gejala neuropsikiatrik, termasuk kecemasan, depresi, sakit kepala, kejang, bahkan psikosis," kata Allison Bialas, PhD, penulis pertama studi tersebut dan seorang peneliti yang bekerja di lab Michael Carroll, PhD, penulis senior dalam penelitian ini, yang merupakan bagian dari Program Anak-anak Boston dalam Kedokteran Seluler dan Molekuler. "Tapi penyebabnya belum jelas - untuk waktu yang lama bahkan tidak mengapresiasi bahwa ini adalah gejala penyakitnya.

Secara kolektif, gejala neuropsikiatrik lupus dikenal sebagai lupus CNS. Tim Carroll bertanya-tanya apakah perubahan sistem kekebalan pada pasien lupus secara langsung menyebabkan gejala ini dari sudut pandang patologis.

"Bagaimana peradangan kronis mempengaruhi otak?"

Lupus, yang mempengaruhi setidaknya 1,5 juta orang Amerika, menyebabkan sistem kekebalan tubuh menyerang jaringan dan organ tubuh. Hal ini menyebabkan sel darah putih tubuh melepaskan tipe 1 interferon-alpha, protein sitokin kecil yang bertindak sebagai alarm sistemik, memicu riam aktivitas kekebalan tambahan karena mengikat reseptor pada jaringan yang berbeda.

Namun, sampai saat ini, sitokin yang beredar ini diperkirakan tidak dapat menembus sawar darah otak, selaput selektif yang mengontrol transfer bahan antara cairan sirkulasi dan CNS.

"Tidak ada indikasi bahwa interferon tipe 1 bisa masuk ke otak dan memicu respons kekebalan di sana," kata Carroll, yang juga profesor pediatri di Harvard Medical School.

Jadi, bekerja dengan model tikus lupus, sangat tak terduga ketika tim Carroll menemukan bahwa cukup banyak interferon alfa memang tampaknya menembus sawar darah otak sehingga menyebabkan perubahan pada otak. Begitu melintasi penghalang, ia meluncurkan mikroglia - sel pertahanan kekebalan SSP - ke dalam mode serangan pada sinapsis neuronal otak. Hal ini menyebabkan sinapsis hilang di korteks frontal.

"Kami telah menemukan sebuah mekanisme yang secara langsung menghubungkan peradangan dengan penyakit jiwa," kata Carroll. "Penemuan ini memiliki implikasi besar untuk berbagai penyakit sistem saraf pusat."

Memblokir efek peradangan pada otak

Tim memutuskan untuk melihat apakah mereka dapat mengurangi kehilangan sinaps dengan pemberian obat yang menghambat reseptor interferon-alfa, yang disebut anti-IFNAR.

Hebatnya, mereka menemukan bahwa anti-IFNAR tampaknya memiliki efek perlindungan saraf pada tikus dengan lupus, mencegah hilangnya sinapsis bila dibandingkan dengan tikus yang tidak diberi obat. Terlebih lagi, mereka melihat bahwa tikus yang diobati dengan anti-IFNAR memiliki pengurangan tanda-tanda perilaku yang terkait dengan penyakit jiwa seperti kecemasan dan cacat kognitif.

Meskipun penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan secara tepat bagaimana interferon-alpha melintasi penghalang otak darah, temuan tim tersebut menetapkan dasar untuk uji klinis di masa depan untuk menyelidiki dampak obat anti-IFNAR pada lupus CNS dan penyakit CNS lainnya. Salah satu anti-IFNAR, anifrolumab, saat ini sedang dievaluasi dalam percobaan klinis fase 3 untuk mengobati aspek lupus lainnya.

"Kami telah melihat disfungsi mikroglia pada penyakit lain seperti skizofrenia, dan sekarang ini memungkinkan kita menghubungkan lupus dengan penyakit SSP lainnya," kata Bialas. "SSP lupus bukan sekadar kumpulan gejala neuropsikiatrik yang tidak terdefinisi, ini adalah penyakit otak yang nyata - dan ini adalah sesuatu yang dapat kita obati."

Implikasinya melampaui lupus karena peradangan mendasari begitu banyak penyakit dan kondisi, mulai dari Alzheimer sampai infeksi virus hingga stres kronis.

"Apakah kita semua kehilangan sinapsis, sampai tingkat tertentu?" Carroll menyarankan. Timnya berencana untuk mencari tahu.